胡志亮医生的科普号

在最新一版卫生行业指南WS 293—2019（2019年7月1日实施）中对窗口期的定义进行了补充说明。WS 293—2019中窗口期的定义为从HIV感染人体到感染者血清中的HIV抗体、抗原或核酸等感染标志物能被检测出之前的时期（在窗口期内的血液已有感染性。现有诊断技术检测HIV抗体、抗原和核酸的窗口期分别为感染后的3周、2周和1周左右）。该文件中有说明窗口期因不同的检测方法而有所区别，比如核酸检测的窗口期最短，而抗体检测的窗口期最长。个人理解WS 293-2019中所述的窗口期，应该是不同检测手段能够检测到相关指标的最短时间；该行业标准并没有就个体差异对窗口期的影响进行说明。有研究发现，感染HIV后第4、6、8以及12周，HIV抗体的检出率分别为60-65%，80%，90%和95%。也就是说，对于某些人群HIV抗体检测的窗口期可能是4周，而也有人HIV抗体检测的窗口期可达到近3个月。为了帮助大家理解HIV相关实验室检测，我用一张经典示意图来说明感染HIV后各个标记物的出现顺序（图片来源：美国CDC Laboratory testing for the diagnosis of HIV infection: updated recommendations）。这张示意图也是我们在教学中经常使用到的材料。如图所示，感染HIV后HIV核酸大约在第10天可以被检测得到（近似为1周后可以用高敏HIV核酸检测试剂盒检测到）。在HIV核酸被检出后约4-10天，可以检测到p24抗原（近似为2周后，可以用第四代HIV初筛试剂检测到）。第四代HIV初筛试剂可以同时检测HIV抗原和抗体。当您的检测报告上有HIV抗原抗体内容时，说明使用的检测试剂是第四代的。第三代HIV初筛试剂仅可以检测HIV抗体，所以检测结果为阴性时，出具HIV抗体阴性报告。在p24抗原被检出后约3-5天，可以通过第三代和第四代HIV初筛试剂检测到HIV抗体。为了便于记忆，会近似理解为感染HIV后最快（请注意是最快，而不是所有人都这样）1,2,3周分别可以检测到HIV核酸，p24抗原以及HIV抗体。在了解各个HIV检测指标后，我们回到一个大家关心的问题。发生HIV高危行为，在没有服用阻断药的情况下，多久可以排除HIV感染？为了回答这个问题，首先需要理解何为“排除”。99%的可能性没有感染HIV，算不算艾滋病恐惧病友（以下简称恐友）想要达到的“排除”？如果可以接受1%的漏诊，那么高危后45天后用四代HIV初筛试剂检测阴性，可以不用再检测了。下面我来说说支持上面观点的数据，这些数据来自于美国CDC近期发表的研究。首先我想说，这样的研究开展起来非常不容易，该研究样本量很小，只纳入25个定期献血的病人，总共有222份血浆标本被用来分析，最终研究结果于2017年发表在顶级期刊Clinical Infectious Disease上面。该研究估算99%的患者感染HIV后会在45天内被第四代HIV初筛试剂检测到。换句话说，如果高危后第45天，四代HIV初筛试剂检测结果仍旧为阴性，可以99%的排除HIV感染了。有的人可能会说，该研究样本量真小，美国CDC也太小家子气。其实，这从另外一个角度反映该研究开展起来是很困难的。要想说明一个问题，需要非常严格的实验设计。那些急性期发病了才就诊于医疗单位的病例，并不适合用来精确阐述窗口期。关于感染HIV后，多久四代HIV初筛试剂转阳，还有其他研究数据（比如有研究发现感染HIV后四代4周和6周阳性率分别为90%和99%）。我在这里就不再一一列举，这些研究论文整体的理念是相似的。总体来说，用四代HIV初筛试剂，将窗口期缩短为6周是可行的。该方案的优点为：将窗口期从传统的12周，降低到6周可以减少病人的等待时间。缺点，如果说有的话，那就是可能有高达5%的漏诊可能性（统计推断的上限）。个人观点：结合现有的研究数据，当前的四代试剂4周阴性尚不足以排除HIV感染，漏诊率稍高；四代6周阴性排除HIV是可行的，此时阴性的恐友们基本上算是吃了一颗定心丸。至于HIV高危后，四代试剂是否需要继续随访到12周，恐友们根据可接受的风险综合考虑。我会告知四代六周阴性大概可以99%排除感染。最后，以上内容都是针对于没有服用HIV阻断药的。服用阻断药之后可能会对抗原抗体的生成产生一定影响。具体影响有多大，目前尚没有高质量的研究数据可供参考。服用HIV阻断药之后的随访，建议参照美国CDC HIV暴露后预防相关指南或是国内第四版艾滋病诊疗指南进行。按照最新的美国CDC指南，非职业性暴露（比如高危性行为）四代12周阴性可以排除HIV感染；职业性暴露（比如医疗行为造成的暴露）四代4月可以排除HIV感染。参考文献：1. 中国人民共和国卫生行业标准WS 293—2019，艾滋病和艾滋病病毒感染诊断2.美国CDC，2014，Laboratory testing for the diagnosis of HIV infection : updated recommendations.https://stacks.cdc.gov/view/cdc/234473.Christian Hoffmann and Jürgen K. Rockstroh, HIV 2015/20164.Time Until Emergence of HIV Test Reactivity Following Infection With HIV-1: Implications for Interpreting Test Results and Retesting After Exposure. Clinical infectious diseases ，2017, 64(1):53-59.5.Work Group 2 Diagnostics & Laboratory HIV & STI，2018，Reassessment of the Diagnostics Window Period for HIV Diagnostics6. 美国CDC, Updated Guidelines for Antiretroviral Postexposure Prophylaxis After Sexual, Injection Drug Use, or Other Nonoccupational Exposure to HIV—United States, 20167.美国CDC，Guidelines for the Management of Occupational Exposures to HIV and Recommendations for Postexposure Prophylaxis，近期更新时间为2018年‘

HIV感染的急性期症状通常发生在初次感染HIV后2～4周（注意是通常，而不是绝对的）。部分感染者出现HIV病毒血症和免疫系统急性损伤所产生的临床表现。大多数患者临床症状轻微，持续1～3周后缓解。 临床表现以发热最为常见，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、 腹泻、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大及神经系统症状。急性HIV感染的早期，HIV检测指标可能为阴性。我们把从感染HIV到能检测到HIV感染之间的时间间隔称之为窗口期。窗口期HIV检测的假阴性会造成HIV感染的漏诊，对于高度怀疑HIV感染的病例，需要动态复检。由于不同的检测方法灵敏度不同，窗口期的长短也受到具体检测方法的影响。下面，以我们收治的真实病例来说明急性HIV感染相关检测指标的动态变化。患者2019年4月中旬有高危性行为，2019年6月初出现发热和皮疹（图1）。入院时感觉这皮疹不像我们平时见到的麻疹，风疹等病毒疹情况，就筛查了HIV。6月4日查三代金标是阴性，四代金标是阴性，四代酶联免疫法弱阳性。检验科说一般这种情况都是假阳性，但不放心还是送了确认试验。果然，疾控确认试验没有见到特异性条带，诊断结果为HIV抗体阴性（图2）。好在我们入院时高度怀疑急性HIV感染，做了HIV核酸检测，病载每毫升约1000万拷贝。由于初筛结果接近于阴性，一次病载结果无法确诊HIV感染，我们在6月13号再次做了HIV初筛试验，此时三代金标，四代金标（图3），酶联免疫法都是阳性。本病历经验:（1）发热、皮疹病例应该将急性HIV感染纳入鉴别诊断。（2）三代和四代金标法相比四代酶联免疫法不够敏感，病程早期可能出现假阴性。（3）对于高度怀疑急性HIV感染病例，即使疾控确认试验结果是阴性，也不能作为完全排除急性HIV感染依据，必要时复查或者做HIV核酸检测。（4）急性期感染者的病载真高啊

通常来说，经过强效抗真菌治疗以及积极控制脑脊液压力，隐球菌性脑膜炎患者病情可得到改善。不过，部分患者可再次出现发热、头痛、恶心呕吐等神经系统症状。出现病情反弹时，可能首先联想到是不是治疗失败了，是不是对现有的抗真菌药物有抵抗性。本文将谈谈一种在抗真菌治疗有效情况下出现的病情反弹，医学术语称之为隐球菌免疫重建炎症综合征，常出现在艾滋病合并隐球菌性脑膜炎的患者。即使是从事相关领域的临床医生，亦可能对该临床综合征认识不足，造成误诊、漏诊。本科普的主要目的在于告知临床医生以及广大病友，隐球菌性脑膜炎治疗过程中出现病情反弹不一定就代表前面的治疗失败了，也有可能是免疫重建炎症综合征，其治疗理念与治疗失败截然不同。1. 什么是隐球菌免疫重建炎症综合征隐球菌免疫重建炎症综合征是指艾滋病患者启动抗反转录病毒治疗后原有的隐球菌病加重或者新出现隐球菌疾病临床表现。本文仅针对启动抗反转录病毒治疗后原有隐球菌病加重的情形，其发生的机制为：（1）患者出现发热、头痛等症状，确诊存在隐球菌性脑膜炎；（2）经过抗真菌治疗，大量隐球菌被杀死，患者临床症状逐步改善；（3）启动抗艾滋病治疗（抗反转录病毒治疗）后，患者免疫力突然得到提高，免疫系统识别已经死亡的隐球菌，开始攻击隐球菌尸体或是抗原成分，造成异常的炎症反应，病人再次出现临床症状。本文要强调的是，隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对死亡隐球菌的一种异常的炎症反应，不是抗真菌治疗失败。2. 隐球菌免疫重建炎症综合征有什么临床表现隐球菌免疫重建炎症综合征累及大脑及脊髓等中枢神经系统时，其临床表现类似于隐球菌性脑膜炎。患者可出现发热、头痛、恶心、呕吐等临床症状，严重时出现抽搐和昏迷，可危及生命。隐球菌免疫重建炎症综合征亦可累及淋巴结以及呼吸系统，表现为淋巴结肿大，咳嗽及呼吸困难等。我们已报告过多种隐球菌免疫重建炎症综合征情形，感兴趣的医务人员或是患者可参考我们的论文（1）Annals of clinical microbiology and antimicrobials 2013, 12:40；（2）中华传染病杂志 2017, 35(7):433-434.3. 隐球菌免疫重建炎症综合征该如何治疗 前面提高隐球菌免疫重建炎症综合征是机体针对隐球菌成分的一种异常炎症反应。因此，机械性的单纯强化抗真菌治疗往往达不到预期效果。更有临床中心对该综合征认识不足，认为只要是之前的抗隐球菌治疗有效，病情的加重肯定与隐球菌无关，从而临床判定为合并结核性脑膜炎（实际上并未找到结核的依据），启动抗结核治疗，最终病人病情得不到控制。实际上，处理隐球菌免疫重建炎症综合征需要免疫调剂剂治疗，抑制这种异常的炎症反应。有时候这种炎症反应很顽固，病情反反复复，此时需要树立战胜疾病的信心，换用其他免疫调剂措施。以我们的经验，绝大多数的病人可以获得康复。版权申明以上科普内容为南京市第二医院感染病科胡志亮博士原创并永久免费，转载需要注明本文的原创作者信息。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

头痛是隐球菌性脑膜炎患者最主要的临床症状。头痛症状是否严重与个人对疼痛的耐受性、疾病本身的严重程度、是否得到有效的抗真菌治疗等多个因素有关。严重病例可在头痛后出现抽搐，昏迷不醒，甚至出现脑疝等危及生命。部分患者可伴有听力、视力损害，若未及时处理可出现永久性的听力、视力损害后遗症。头痛等症状的主要原因为脑膜炎症所造成的脑脊液压力增高，挤压脑组织，脑神经等，又称之为颅高压。缓解这些症状的关键措施是控制颅高压。目前临床运用较多的控制隐球菌性脑膜炎相关颅高压措施包括甘露醇、短暂性脑脊液外引流术以及永久性脑脊液分流手术。注：从事相关领域的医务人员，可参考本人论文（胡志亮等，积极控制颅高压逆转HIV相关隐球菌性脑膜炎所致严重视力损害一例及文献复习.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2017,11(6):617-621）。1.甘露醇国外对于甘露醇应用于隐球菌性脑膜炎一直存在争议，认为其临床效果非常有限。国内指南及相关专家共识，仍旧推荐首选甘露醇降低脑脊液压力，因此甘露醇仍旧是国内应用最多的头痛等神经系统症状的处理措施。关于这一点，并不能完全迷信国外的准则。我们的临床实践也发现，头痛症状的处置应该更多的个体化。轻症病人用甘露醇效果较为满意（参照论文：胡志亮等，Drug discoveries&therapeutics 2016,10(6):329-333）。然而，对于严重颅高压病人，特别是已经存在听力、视力损害等并发症的患者，还是推荐脑脊液外引流或是脑脊液分流手术等处理措施（参照论文：胡志亮等，中华实验和临床感染病杂志(电子版)2017,11(6):617-621）。2.脑脊液外引流术甘露醇为内科药物治疗手段，治疗成本较低，操作便利，患者也最容易接受，然而并非所有的头痛均可通过甘露醇控制。对于甘露醇治疗效果不好的病例，可在腰椎部位放置穿刺针，将脑脊液从人体内放出来，可达到降低脑脊液压力的效果，从而缓解头痛等症状。该方法治疗头痛效果明确，每次放脑脊液之后病人的头痛均会明显改善。如果病人一天需要多次放脑脊液，可以在腰椎部位放一个引流管，持续将脑脊液缓慢放出来。这种将脑脊液从人体内放出来的手术，医学上称之为脑脊液外引流术。该手术方案可在床旁完成，并不一定需要进手术间，成本相对较低。如果通过抗真菌治疗病人脑膜功能恢复，可拔除引流管，该手术并没有改变病人原有的生理结构及脑脊液循环系统。3.永久性脑脊液分流手术脑脊液外引流术（即放脑脊液）需要病人卧床，因此只能是短期治疗方案。如果通过抗真菌治疗，病人的头痛等症状长期持续存在，那就只能通过外科手术方案解决头痛啦。该手术的原理是在人体内置入一个医疗设备，该设备有一个控制阀门，当脑脊液压力高到一定程度时阀门开放，脑脊液通过医疗设备流入腹腔，达到降低脑脊液压力的效果。分流手术较为昂贵，需要到手术室完成。由于该手术实际上是改变了人体自体的脑脊液循环系统，仅适用于内科保守治疗效果欠佳的患者。避免该手术的最好方法是早期发现、早期诊断隐球菌性脑膜炎，以及到有经验的感染病中心接受规范的、足疗程的抗真菌治疗，促使脑膜功能得到最大程度的恢复。版权申明以上科普内容为南京市第二医院感染病科胡志亮博士原创并永久免费，转载需要注明本文的原创作者信息。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

隐球菌感染是艾滋病患者常见的机会性感染，常见于CD4细胞计数小于100个/uL的患者。隐球菌感染常累及的部位为中枢神经系统（即我们常说的隐球菌性脑膜炎）以及呼吸系统（肺隐球菌病）。隐球菌性脑膜炎病死率高，据估计估计全球每年约有22万新发艾滋病相关隐球菌性脑膜炎病例，导致约18万病人死亡。约15%的艾滋病相关死亡由隐球菌性脑膜炎所致。在临床实践中，临床医生多关注于致死性的隐球菌性脑膜炎，而肺隐球菌的流行情况往往被低估。隐球菌常通过呼吸道侵入人体，若能够充分了解肺隐球菌病的特征，或许有助于在致死性的隐球菌性脑膜炎发生之前，早期诊断隐球菌感染，从而改善患者预后。国外早期研究认为艾滋病人群合并肺隐球菌病时预后极差，呼吸道症状较重，常引起急性呼吸衰竭，其肺部影像多表现为双肺弥漫性浸润影。与国外早期的研究不同，近年来我们在临床中发现，多数艾滋病合并肺隐球菌病所致的肺内病变并不严重，其肺部影像学多表现为边界清楚的结节（或团块）状病灶，常伴有空洞形成，患者呼吸道症状相对轻微，因肺隐球菌导致的呼吸衰竭并不常见。就我们所遇到的病例来说，很多艾滋病合并肺隐球菌患者入院时尚未进展至隐球菌性脑膜炎，这给了我们早期治疗的时机。艾滋病患者遇到这种边界清晰的结节（或团块）伴有或不伴有空洞时，一定要筛查隐球菌感染。早发现，早治疗不仅仅节省了患者的医疗花费，更是帮助挽救生命。参考文献：1.Hu Z, et al. PloS one 2017, 12(3):e01738582.Hu Z, et al. Scandinavian journal of infectious diseases 2013, 45(5):378-389.3.胡志亮, 等. 中华临床感染病杂志 2013, 6(4):237-240.4.胡志亮，等. 中华临床感染病杂志 2013, 6(1):35-37

现代医学是建立在询证医学基础上的。某一项指标或是一套体系诊断疾病的敏感度和特异度如何，都需要进行临床研究进行评估。一个治疗方案的有效性，也需要经过临床试验进行验证。在不同的领域，相关专家会结合现有的研究数据，针对一个疾病的诊断和治疗，制定相应的诊疗指南或是专家共识。比如，针对艾滋病的诊疗，美国、欧洲、世界卫生组织以及国内都会制定艾滋病相关指南，供广大临床医生参考。当有新的研究数据时，也会定期更新诊疗指南。行业标准是对没有国家标准而又需要在全国某个行业范围内统一的技术要求所制定的标准。有些条款是强制性的，有些条款是推荐性的。医疗行业标准是偏保守的，更新速度不会像指南那么快。现以艾滋病领域最新行业标准，艾滋病和艾滋病病毒感染诊断（WS 293—2019）为例说明行业标准的保守性。行业标准WS 293—2019刚发布，我们临床医生就拿到该文件。该行业标准更新了老版本WS 293—2008中艾滋病和艾滋病毒感染的诊断标准，其中第6章（诊断）为强制性条款。该行业标准在第6章规定：成人、青少年及18个月龄以上儿童，符合下列一项者即可诊断HIV感染a) HIV抗体筛查试验有反应和HIV抗体确证试验阳性； b) HIV抗体筛查试验有反应和核酸定性试验阳性； c) HIV抗体筛查试验有反应和核酸定量试验>5000 CPs/mL； d) 有流行病学史或艾滋病相关临床表现，两次HIV核酸检测均为阳性； e) HIV分离试验阳性。而在老版本WS 293—2008中，成人、青少年及18个月龄以上儿童只有以下两条方可诊断HIV感染：a) HIV抗体确证试验阳性或血液中分离出HIV毒株； b) 对于有急性期HIV感染综合征或是流行病学史，且不同时间的两次HIV核酸检测均为阳性。我们可以发现，在老的行业标准WS293—2008中，对于非急性期HIV感染病人，只有HIV抗体确证试验阳性或血液中分离出HIV毒株，才能诊断HIV感染。血液中分离出HIV毒株需要进行病毒培养，几乎没有单位做这个检测。按照老标准，诊断慢性HIV感染只能依靠疾控中心的HIV抗体确证实验。实际上，疾控中心的HIV抗体确证实验（蛋白印迹法）是存在一定局限性的。在急性期，这个确证实验相对不够敏感，增加了患者诊断的等待时间。而对于极少数晚期HIV感染者，他们CD4极低，病载非常高，但疾控中心的确诊试验总是达不到诊断HIV抗体阳性的标准。正因为存在局限性，美国CDC在2014年颁布新的HIV诊断标准，已不再将传统蛋白印迹法作为HIV抗体确证实验的首选方案。目前，国内疾控中心的HIV抗体确认方法仍采用蛋白印迹法。现举例说明。比如前面提到的，有极少数晚期病例，CD4极低，病载非常高，却总是达不到疾控中心抗体确证试验诊断HIV抗体阳性的标准。反复送检多次，都是抗体不确定。按照老标准WS293—2008，病人的HIV感染诊断就是不成立的。而按照我们临床医生的诊疗思路，这个HIV感染诊断就是成立的。病人因为达不到行业标准诊断HIV感染的条件，申请国家免费抗病毒药物就比较困难，至少会有一定波折。为了挽救生命，即使按照老标准WS293-2008患者HIV感染诊断不成立，我们还是会给病人吃上药，只不过病人可能需要先自费购买抗艾滋病药物。我遇到过好几例这样的病人。即将实施的新的行业标准WS 293—2019中，终于为HIV抗体确证试验无法诊断HIV感染的病历，提供了解决方案。这些特殊案例，结合HIV核酸检测结果，可以得到诊断。正是因为HIV抗体确证试验存在一定局限性，2019年7月1日即将实施的新的HIV感染诊断标准，增加了多条HIV核酸检测诊断HIV感染的条款。在新的诊断标准中，我们即使没有HIV抗体确证试验结果，通过初筛以及HIV核酸检测等手段，也可以诊断HIV感染。实际上，早在2015年发布的国内第三版艾滋病诊疗指南中，就规范了HIV核酸检测作为确诊HIV感染的标准。而这些标准，直到2019年才写入行业标准WS293—2008。

艾滋病最初的抗病毒治疗是采用单个药物，病毒很快产生耐药性造成治疗失败，病人预后较差。1996年何大一教授发明了鸡尾酒疗法，采用三种或三种以上的药物联合抗艾滋病毒治疗，病毒不容易出现耐药，病毒复制得到持久抑制，病人预后明显改善。近年来的抗病毒治疗进展包括（1）研发了一批副作用更少，服药更方便以及耐药屏障更高的新的抗病毒药物；（2）进一步优化了联合抗病毒治疗方案，在特殊病人中减少抗病毒治疗药物，比如二联简化治疗，以达到在尽量不明显影响抗病毒治疗疗效的基础上，降低抗病毒治疗方案的不良反应。临床上已经开始应用的简化治疗方案包括:拉米夫定+多替拉韦，拉米夫定+蛋白酶抑制剂（比如克力芝，达芦那韦/考比司他），利匹韦林+多替拉韦，整合酶抑制剂（拉替拉韦钾或多替拉韦）+蛋白酶抑制剂（克力芝或者达芦那韦/考比司他），以及蛋白酶抑制剂+艾博卫泰。我们可以看到，这些简化治疗方案，都是以一个高耐药屏障的药物为基础，且来源于不同类型的抗病毒药物，并非随随便便选择两个抗病毒药物任意组合的。今天我要谈起的这个病友就是通过百度搜索学习到的知识，结合自己的逻辑思考，给自己制定了一个拉米夫定+替诺福韦二联治疗方案，自己的身体状态越治疗越差，经过两年的治疗发病住院了。患者入院的时候什么情况呢？骨瘦如柴皮包骨，合并严重的巨细胞病毒肠炎（血浆巨细胞病毒载量698万拷贝/毫升），播散性非结核分枝杆菌感染以及真菌感染等。查CD4仅2个/ uL，血浆HIV病毒载量13000拷贝/毫升，拉米夫定和替诺福韦均耐药。入院后持续高热，尽管我们给予最强的联合抗巨细胞病毒，抗分枝杆菌，以及抗真菌治疗，患者还是肠穿孔了。好在目前病人发热得到控制，一般情况已得到改善，也已重新优化抗病毒治疗方案，本周三准备行手术切开排脓。所以，二联治疗一定要咨询艾滋病专科医生，切莫随意组合

隐球菌是一种真菌（图1），广泛存在于土壤、腐烂水果以及干燥陈旧鸟粪中，鸽粪是人类隐球菌感染的主要传染源。隐球菌主要通过呼吸道传播（比如吸入干燥鸽粪中的隐球菌），首先引起肺部隐球菌感染，在机体免疫力低下时可以播散到肺部以外的组织器官，以颅脑内隐球菌感染（隐球菌性脑膜炎为常见表现形式）最为严重，临床表现包括发热、头痛、恶心、呕吐等症状，严重时可出现抽搐、神志障碍、听力及视力损害，若未给予积极治疗，死亡率较高。免疫人正常人群很少出现隐球菌性脑膜炎。全球范围最常见的导致隐球菌性脑膜炎的基础疾病为#艾滋病#，常见于CD4计数低于100个/uL的患者。此外，肝硬化、糖尿病、器官移植、白血病、自身免疫性疾病以及其他需要使用免疫抑制剂的疾病亦是隐球菌性脑膜炎的高危因素。对于隐球菌性脑膜炎高危人群，如果出现发热、头痛等症状，需要警惕隐球菌性脑膜炎可能。若能够早期发现，并早期启动规范的抗真菌治疗，患者痊愈的机会还是挺高的。不过，那些发现较迟、存在严重颅高压的患者，救治的难度将会明显增加，患者常死于难治性的颅高压。对于重症病人，抢救成功的关键在于强效的抗真菌治疗杀灭隐球菌（感染问题）、以及严格积极的控制颅高压（外科问题）。那么危重病人通常是如何救治的呢？下面以一个典型病例，来介绍危重病人的处理流程患者，男，37岁，因为发热、咳嗽三月，头痛一月入院。外院多种抗生素治疗效果欠佳，近一周出现抽搐，间断昏迷，以及双眼视力明显下降。入院后查胸部CT提示右肺空洞（图2，肺隐球菌病的常见影像学表现），HIV抗体阳性，CD4计数2个/uL。行腰椎穿刺脑脊液见大量隐球菌。入院诊断为艾滋病合并隐球菌性脑膜炎，肺隐球菌病。入院后给予强效抗隐球菌治疗，并紧急行腰大池置管持续引流脑脊液（图3），以进行脑脊液减压，患者神志障碍逐渐改善。在隐球菌感染得到控制后，我们进一步进行了脑室腹腔分流手术（图4），将脑脊液永久改道引流至腹腔，术后第3日患者开始下床活动。抗隐球菌治疗大约5周，启动了抗反转录病毒治疗，患者免疫力逐步得到恢复。并非所有隐球菌性脑膜炎都需要外科干预。实际上，对于发现较早、病情相对较轻的隐球菌性脑膜炎病人，及时启动强效的抗真菌治疗，借助于甘露醇脱水治疗等内科处理措施，绝大多数患者的病情可以得到控制，并不需要通过外科手段来控制病情。然而，如果患者发现较晚，抗真菌治疗又不够规范，或是合并严重的免疫缺陷，患者可能出现难以控制的头痛、甚至出现抽搐和昏迷，此时甘露醇脱水降颅压等内科处理措施，往往效果欠佳。此时，为了挽救生命，需要借助于外科手段进行脑脊液减压，否则病人很有可能因为严重颅高压并发症（比如脑疝）而死亡。对于隐球菌脑膜炎，常用的脑脊液减压外科手段包括腰大池置管持续外引流术和脑室腹腔分流术（或是腰大池腹腔分流术）。腰大池置管持续外引流术只是暂时的将脑脊液引流到体外，留置时间过长会增加合并感染的发生率，因为整个引流系统并不是与外界环境完全隔离的（图4）。在强效抗真菌治疗基础上，部分病人通过1-2周的腰大池置管外引流手术，可以完全拔除该外引流系统。不过，有些病人的脑膜功能一直得不到恢复，此时可以行永久性的脑脊液分流手术，比如在体内放置一个软管将脑脊液改道引流至腹腔，通过腹膜来代替脑膜的功能，吸收脑脊液。图5为我们一个病人行腰大池腹腔分流术后的影像学照片，可以看到留置在体内的分流管道系统。综上所述，重症隐球菌性脑膜炎的救治不仅仅是控制隐球菌感染的问题，有时候也是一个外科问题，内外科的协作处理将有助于提高抢救的成功率。

1. 什么是艾滋病？艾滋病，又称为获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS），其病原体为人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），又称为艾滋病毒。艾滋病毒感染人体免疫系统细胞（主要是CD4细胞），破坏或损伤其功能，导致免疫系统发生进行性衰退，不能发挥抵抗感染和肿瘤等疾病的作用。由于这种感染和肿瘤是发生严重免疫缺陷基础上的，所以称之为机会性感染和机会性肿瘤。2.艾滋病毒是如何传播的？艾滋病的传播途径包括经性接触(包括不安全的同性、异性和双性性接触)，经血液及血制品(包括共用针具静脉注射毒品、不安全规范的介入性医疗操作、文身等)以及经母婴传播(包括宫内感染、分娩时和哺乳传播)。艾滋病毒感染的高风险人群主要有男男同性性行为者、静脉注射毒品者、与艾滋病毒感染者有性接触者、多性伴人群以及性传播感染群体。与艾滋病人日常生活接触、共同进餐以及同室工作、学习和生活不会感染艾滋病毒。目前认为传播HIV风险最高的方式是输入HIV感染者的血液。一次输入HIV感染者血液感染HIV的几率为92.5%。未给予药物阻断治疗，母婴传播HIV的几率为22.6%。性接触传播HIV的风险相对较低，其中风险最高的是经过肛门的性行为（比如男男同性性行为）。肛交的接受方（receptive anal intercourse）每次高危性行为感染HIV的几率为1.38%。肛交的插入方（insertive anal intercourse）每次高危性行为感染HIV的几率为0.11%。异型性行为中，女性感染HIV的风险是男性的2倍，每次高危性行为感染HIV的几率为0.08%。口交感染HIV的风险非常低，估计不会超过0.04%。3. 艾滋病毒感染者有多少？联合国艾滋病规划署（UNAIDS）估计，截至2017年底，全球现存活艾滋病毒感染者3690万例，当年新发HIV感染者180万例;我国报告的现存艾滋病毒感染者758610例，当年新发现艾滋病毒感染者134512例（其中95%通过性途径传播），当年报告死亡30718例。4. 感染艾滋病毒后有何症状？感染艾滋病毒后2至4周，部分患者可出现急性期症状，最常见的表现为发热，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、 腹泻、皮疹、关节疼痛、淋巴结肿大及神经系统症状。这些症状可能会被当成“感冒”症状被忽略掉。在没有治疗的情况下，大部分艾滋病毒感染者在感染后5至10年内出现因为免疫缺陷所致的机会性感染（如肺孢子菌肺炎、隐球菌性脑膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎、结核病以及播散性鸟分枝杆菌复合群感染等）和机会性肿瘤（卡波西肉瘤以及淋巴瘤）。部分亚型的艾滋病毒感染人体后，病程进展可能会更快。5. 如何治疗艾滋病毒感染？能治愈吗？现阶段治疗艾滋病毒感染的主要措施是高效抗逆转录病毒治疗（简称HAART），即通过联合使用多种药物来抑制艾滋病毒复制，又称为鸡尾酒疗法。通过抗逆转录病毒治疗持久抑制艾滋病毒复制，患者的免疫力可逐步得到恢复。国内有免费的抗逆转录病毒治疗药物提供，不过免费药物品种相对有限。近年来国内有很多新药上市，这些新药尚不能免费提供，部分药物已进入医保目录。总体上说，新一代的抗逆转录病毒治疗药物疗效明确、副作用轻微、服用较为方便。抗逆转录病毒治疗能够抑制艾滋病毒复制，但并不能杀死艾滋病毒，因此该治疗方案不能治愈艾滋病毒感染。不过，如果坚持抗逆转录病毒治疗，治疗依从性好，艾滋病毒在体内的进展可以放缓到接近停止的水平。越来越多的艾滋病毒感染者保持良好状态，保持劳动能力，延长生命时间，即使低收入国家的艾滋病毒感染者也是如此。用药期间需要密切监测可能的药物不良反应，以及治疗疗效（包括血浆病毒载量和CD4细胞计数）。研究发现CCR5△32基因突变人群对艾滋病毒感染天生抵抗。有个案报道艾滋病毒感染者移植CCR5△32基因突变骨髓后成功治愈艾滋病感染的案例。不过，通过骨髓干细胞移植来治愈艾滋病毒感染，虽然原则上有可行性，但代价太大，风险太高，适用于预后本来就不太好，需要移植骨髓来改善预后的感染者。在当前已经有高效、低不良反应的联合抗逆转录病毒治疗的情况下，这种治愈方法并不适用于一般艾滋病毒感染者。6. 感染艾滋病毒后还能活多久？在高效抗逆转录病毒治疗广泛应用于临床之前，艾滋病患者预后是很差的，这也是艾滋病恐惧和歧视的原因之一。随着抗逆转录病毒治疗的应用，艾滋病患者的预后已经得到明显改善。总的来说，感染艾滋病毒后患者的预期寿命与治疗的早晚、治疗之后病毒载量的抑制和免疫力恢复情况、对抗病毒药物的耐受情况等多种因素有关系。最新在Lancet HIV上面发表的论文根据2008-2010年艾滋病毒感染者数据预测：如果感染者20岁开始服药，服药1年后CD4可以升到350个/uL以上，预期寿命为78岁左右。也就是说患者的预期寿命接近于非艾滋病毒感染者。这些是根据现有艾滋病毒感染者的数据预测的预期寿命。那真实世界的情况到底是怎样的呢？就我们南京地区来说，最早的感染者90年代初发现的，患者20年后因为机会性感染住院，当时CD4细胞计数0个/uL，同年启动抗逆转录病毒治疗，经过近10年的抗病毒治疗患者状态良好（近期CD4细胞计数480个/uL），也就是说从发现感染到现在患者已经存活了近30年。南京地区最早开展抗逆转录病毒治疗是在2001年，那位感染者因机会性感染第一次入院时大家都叫他 “小朱”，到现在他已经启动抗病毒治疗近20年，“小朱”这个称号也慢慢变成了“老朱”，近期CD4细胞计数457个/uL。这两个都是晚发现的病例，他们现在一般情况都不错。相信随着医学发展，会有更多高效低毒新药出现，让患者有更多选择。有助于改善艾滋病病毒感染者预后的措施包括早发现、早治疗、选择合适的抗病毒方案、定期监测疗效和不良反应以及注重健康的生活方式。7. 如何预防艾滋病毒感染？预防艾滋病毒传播的方式包括：拒绝无保护措施的性行为，全程正确使用安全套；不与别人共用针头；对献血人群进行艾滋病毒感染筛查，阳性病人的血液不能用于临床治疗；女性孕前进行艾滋病毒感染筛查，感染者进行规范的母婴阻断治疗。假如发生艾滋病毒感染的高危行为，如与艾滋病毒感染者发生无保护性性行为，应及时就诊于艾滋病定点医院（南京地区请及时就诊于南京市第二医院汤山分院，即南京市公共卫生医疗中心），评估感染风险，必要时行暴露后预防治疗。暴露后预防治疗应尽早实施，一般认为超过72小时后已无法预防艾滋病毒感染。对于，反复发生高危行为的人群，推荐长期服用药物以预防艾滋病毒感染，即暴露前预防。最近，多项研究证实艾滋病毒感染者启动抗逆转录病毒治疗后，如果病毒被持久抑制，血浆病毒载量低于检测下限，则不会通过性生活将艾滋病毒传播给他人。持续检测不到病毒（Undetectable）=不具传染力(Untransmittable)，即U=U，是最近提出的一个非常重要的理念，可帮助减轻感染者的病耻感以及改善社会歧视。8. 艾滋病人能够结婚生子吗？当然可以。通过合理、有效的抗逆转录病毒治疗，可以避免艾滋病毒通过性途径传播给伴侣。对于女性艾滋病毒感染者，规范的母婴阻断治疗是可以生一个健康的宝宝的。有生育意愿的艾滋病家庭，请咨询艾滋病定点医院的感染科和妇产科医生。

通过本人上一个科普“一次高危性行为感染HIV的几率究竟有多高?”，可以发现HIV的传播能力其实没有我们想象的那么强。但是不少朋友在高危性行为后即使给予HIV暴露后预防，也会出现恐艾心理，工作中无精打采，生活中没有任何乐趣，甚至产生抑郁心理，通过网上的各种平台咨询感染风险以及何时可以排除HIV感染的问题。国内医学教育是特别符合总体国情的，“不平衡不充分发展”得到最大程度的体现。不同医院的医生对同一问题没有统一的意见；即使是同一家医院，不同医生对一个医疗问题的看法也会存在差别，进一步加深了患者的焦虑心理。一些恐艾病友，会根据自己的偏爱，选择性的接受自己愿意接受的医疗观点，这是不科学的。本文不去评价网络上充斥的各种医学观点，仅引用美国公共卫生署2013年发布的HIV职业暴露后（主要针对在医疗场所的暴露）管理指南以及美国疾病控制中心2016年发布的非职业性HIV暴露后（主要针对性行为或是注射毒品等）预防治疗指南，对高危行为后如何监测HIV进行介绍。这两个指南均推荐在服用HIV阻断药前，通过第四代HIV检测试剂检测基线HIV感染情况。HIV高危行为4-6周后，通过第四代HIV检测试剂评估是否存在HIV感染。如果HIV高危行为后4-6周HIV检测结果为阴性，则在HIV高危行为3月（2016年非职业HIV暴露后治疗指南）或4月（2013年HIV职业暴露后管理指南）用第四代HIV检测试剂评估HIV感染情况。当然，这些指南还有关于HIV监测的一些细节问题，比如同时合并急性丙型病毒性肝炎的患者可能需要更长时间的随访。感兴趣的朋友可以至美国CDC官网下载原文阅读。因此，当前较为官方的说法是，即使采用第四代HIV检测试剂，亦要至少随访至HIV高危行为后3月，此时方可下结论是否因那次高危行为感染HIV。本文系胡志亮医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。